科幻電影中,常有在太空飛船中進(jìn)行基因測序的情節(jié),不過這一情節(jié)的科幻感越來越弱——2016年人類首次實(shí)現(xiàn)了在太空中的基因測序,其結(jié)果與在地球上的測序并無二致。科幻已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。
得益于商業(yè)宣傳,基因測序經(jīng)科普祛魅了成百上千次,并通過「產(chǎn)前篩查」這類醫(yī)療應(yīng)用進(jìn)入尋常百姓家。這么看來,在太空進(jìn)行基因測序,不過是將一個(gè)在地球上做濫了的實(shí)驗(yàn)搬到太空復(fù)現(xiàn),有什么值得吹噓的呢?
NASA宇航員Kate Rubins在太空進(jìn)行基因測序
事情沒這么簡單。
成都齊碳科技聯(lián)合創(chuàng)始人謝丹教授告訴雨前顧問,雖然基因測序已經(jīng)很容易實(shí)現(xiàn),但目前大規(guī)模使用的測序儀卻相當(dāng)笨重,且這些儀器大多基于光學(xué)原理,有復(fù)雜而精密的顯微鏡系統(tǒng),稍有晃動(dòng),就需調(diào)校。火箭發(fā)射震動(dòng)劇烈,航天器又經(jīng)常需要加速變軌,把又大又重的儀器發(fā)射到軌道上,還要保證光學(xué)部件隨時(shí)可用,幾乎不可能。
如何破?科學(xué)家們打算另辟蹊徑,從源頭出發(fā),讓基因測序擺脫對光學(xué)系統(tǒng)的依賴。2015年人類首次實(shí)現(xiàn)的太空基因測序,其關(guān)鍵正是運(yùn)用了一種基于測序新原理——納米孔測序——的儀器。這種小型化且在移動(dòng)條件下也能使用的測序儀,讓人類最尖端的生物技術(shù)成功邁過「太空」這道門檻,意義不可謂不大。
為太空基因測序提供技術(shù)支持的牛津納米孔科技(Oxford Nanopore Technologies,下稱ONT),是全球首家研制出納米孔測序儀的公司。去年9月,齊碳科技發(fā)布了自主研發(fā)的納米孔單分子基因測序儀,在填補(bǔ)國內(nèi)技術(shù)空白的同時(shí),成為世界唯二能將納米孔測序商業(yè)化的公司。
ONT成立至今超過15年,累積融資約8億英鎊(約合72億人民幣);齊碳科技創(chuàng)立至今不到5年,累積融資額僅為ONT的2%(截至2021年3月,齊碳科技累計(jì)融資1.63億人民幣)。但從0到1地研發(fā)出納米孔測序儀,ONT花了9年,齊碳科技僅用了4年。
目前齊碳科技已獲得多個(gè)一線資本認(rèn)可,如高榕資本、雅惠投資、BV百度風(fēng)投、中關(guān)村協(xié)同創(chuàng)新基金等,被雨前顧問評為2020年度成都黑科技企業(yè)。
中國首臺納米孔測序儀是如何誕生的,這為成都帶來怎樣的現(xiàn)實(shí)意義?雨前顧問專訪了謝丹教授,意欲挖掘背后的故事。
謝丹是成都七中的畢業(yè)生,從中科大赴美深造,取得博士學(xué)位后在斯坦福大學(xué)開展博士后研究。2016年前后,謝丹回到成都聯(lián)合創(chuàng)立齊碳科技,現(xiàn)同時(shí)作為博導(dǎo)負(fù)責(zé)華西前沿醫(yī)學(xué)中心組學(xué)技術(shù)與生物信息研究室。謝丹回國的一大初衷,正是要造出可商用的納米孔測序儀,而國內(nèi)能提供好的資源與機(jī)會。
背景:風(fēng)起人類基因組計(jì)劃
故事需要從頭講起。
提到基因測序,繞不開人類基因組計(jì)劃(HGP)。該計(jì)劃旨在通過測定組成人類染色體中30億個(gè)堿基對序列,從而達(dá)成破譯人類遺傳信息的目的。
從1990年正式啟動(dòng)到2003年宣布完成,HGP吸引了中、美、德、日、英、法六國超千名科學(xué)家參與,被譽(yù)為和曼哈頓計(jì)劃、阿波羅計(jì)劃并列的人類科學(xué)史上三大工程。
2001年《自然》發(fā)表文章稱HGP進(jìn)度已達(dá)90%
但HGP只是把人類基因組圖譜繪制了出來,離基因測序發(fā)展成造福人類的產(chǎn)業(yè),還差十萬八千里,原因之一,在于高昂的測序成本。首個(gè)人類基因測序,花費(fèi)了30億美元,而就算在HGP完成的2003年,要對特定某人進(jìn)行全基因組測序,成本也高達(dá)5000萬美元。
為解決成本挑戰(zhàn),美國國立衛(wèi)生研究院于2003年發(fā)起了「5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)10萬美元=1個(gè)人類基因組」和「10年實(shí)現(xiàn)1000美元=1個(gè)人類基因組」的兩步走戰(zhàn)略計(jì)劃,以鼓勵(lì)開發(fā)新的測序技術(shù)。
計(jì)劃掀起了研發(fā)熱潮,成功催生了以高通量為特征的下一代測序技術(shù),即目前占據(jù)市場主流地位的二代測序儀。為以示區(qū)別,人們將過去替HGP立下汗馬功勞的測序儀稱為第一代。
這場研發(fā)熱潮的階段性結(jié)果是,市場逐步演變成一超一強(qiáng)的格局:一家叫Illumina(因美納)的大寡頭,一家叫賽默飛世爾的小寡頭,以及一些在夾縫中求生存的公司。
在齊碳科技成立的2016年,Illumina的基因測序儀全球市場占有率超過70%,賽默飛世爾的市占率說起來全球第二,卻僅有16%。到2017年,Illumina使測序成本降低到1000美元,率先實(shí)現(xiàn)「1000美元測序1個(gè)人類基因組」的設(shè)想,不過比美國原定的計(jì)劃晚了4年。
二代測序儀的出現(xiàn),已經(jīng)給普通人的生活帶來了實(shí)質(zhì)影響,并衍生出一系列應(yīng)用場景,比如產(chǎn)前篩查,比如遺傳疾病診斷等。但這種影響還不夠深入,產(chǎn)業(yè)化也不夠充分,測序成本依然較高,讓整個(gè)基因測序產(chǎn)業(yè)處于一種「行百里者半九十」的狀態(tài)。
市場:打通應(yīng)用的最后一公里
就在各種二代測序儀爭霸之際,以單分子測序?yàn)樘卣鞯牡谌鷾y序技術(shù),則在同步發(fā)展,其中就包括納米孔測序。
ONT成立于2005年,發(fā)展數(shù)年成果寥寥,直到2012年左右,這家公司推出了基于納米孔測序的工程樣機(jī),不過測序準(zhǔn)確率僅到70%。
即便準(zhǔn)確率偏低,納米孔測序依然有其價(jià)值。
謝丹告訴我們,最初業(yè)內(nèi)認(rèn)為,二代測序和納米孔測序是一對互補(bǔ)技術(shù)。
二代測序雖然結(jié)果準(zhǔn)確,但測序讀長很短,實(shí)際測序時(shí)需要把一條完整的長基因打碎成多個(gè)片段,最后再把不同片段的數(shù)據(jù)還原成完整數(shù)據(jù),這過程就像拼圖一樣,耗時(shí)耗力,在數(shù)據(jù)還原的過程中也難免出現(xiàn)錯(cuò)誤。而納米孔測序讀長很長,可以測一條完整的長基因,這給二代測序提供一個(gè)如何「拼圖」的全局參考,提高了整體的測序效率。
此外基因里存在不少重復(fù)片段,用二代測序碎片拼圖的方法,難以找到這些重復(fù),而納米孔測序就可以找到。某些遺傳疾病,正是因?yàn)榛蛑貜?fù)而導(dǎo)致的,「大約60-70%的遺傳疾病,用二代測序可以檢測出相關(guān)點(diǎn)突變,而剩下30-40%的遺傳疾病,則需要用長片段測序技術(shù)檢測出致病的結(jié)構(gòu)性變異,在這個(gè)角度這兩種測序技術(shù)非常互補(bǔ)。」謝丹表示。
但隨著納米孔技術(shù)的發(fā)展,事情起了微妙變化。
2015年后,ONT通過產(chǎn)品迭代,將測序準(zhǔn)確率一舉提高到85%,這達(dá)到了商用水平。去年年底,ONT宣布將納米孔測序的準(zhǔn)確率提高到接近99%,而齊碳科技內(nèi)部最新的堿基識別算法準(zhǔn)確率已超過90%。這樣的準(zhǔn)確率足以讓納米孔測序開拓醫(yī)療應(yīng)用場景。
因二代測序設(shè)備龐大,必須在中心實(shí)驗(yàn)室完成樣本測序,加之開機(jī)成本高,需要累積到一定量的樣本才能測序,所以客戶拿到報(bào)告的時(shí)間長,而納米孔測序儀便攜小巧,設(shè)備成本低,可以突破中心實(shí)驗(yàn)室這個(gè)操作場景限制,尤其適合時(shí)下臨床非常推崇的POCT,即「即時(shí)檢測」。兩者相比,納米孔測序有很大的臨床應(yīng)用潛力。
比如在癌癥診療中,癌細(xì)胞變異非常快,用二代測序,一個(gè)檢測報(bào)告等一周,非常耽誤治療。此外納米孔測序還能大幅縮短臨床病原微生物耐藥診斷的時(shí)間,國內(nèi)外相關(guān)論文已有不少,預(yù)計(jì)這項(xiàng)技術(shù)大規(guī)模進(jìn)入醫(yī)院,就是未來兩年的事了。
在謝丹看來,納米孔測序雖然還處在市場摸索和教育階段,但它可以解決基因測序應(yīng)用最后一公里的問題。未來納米孔測序儀很有可能會擠壓二代測序儀的市場空間,且能夠把整個(gè)測序市場的蛋糕給做大,甚至撬動(dòng)C端市場,這個(gè)想象空間,就不止當(dāng)前全球基因測序百億美元的市場規(guī)模這么簡單了。
2013-2018年全球和中國基因測序市場規(guī)模及未來預(yù)測,數(shù)據(jù)來源:前瞻產(chǎn)業(yè)研究院
產(chǎn)品:中國首臺納米孔測序儀誕生簡史
基因測序領(lǐng)域的巨頭并非沒有看到納米孔測序技術(shù)的潛力。
事實(shí)上,測序行業(yè)老大Illumina早就想把機(jī)會抓到手中,但在2012年與ONT合作開發(fā)納米孔測序儀的計(jì)劃破產(chǎn)后,Illumina只能把ONT視作威脅,時(shí)不時(shí)找點(diǎn)茬。
而在納米孔測序完成了埃博拉病毒的測序,以及對幾內(nèi)亞和非洲臨時(shí)實(shí)驗(yàn)室患者的診斷后,Illumina感覺到威脅加劇,于是展開專利方面的訴訟,以阻礙ONT發(fā)展,甚至不惜砸12億美金去收購另一家三代測序公司PacBio(該公司走的是非納米孔的技術(shù)路線),以便拉長與ONT專利戰(zhàn)爭的戰(zhàn)線。
不過這場收購遭到了曠日持久的反壟斷調(diào)查,Illumina只好終止收購,并向PacBio支付了近一億美元的終止費(fèi)。但I(xiàn)llumina作為行業(yè)老大,其掌握市場、保護(hù)既得利益的決心不會改變,相信未來還會有更多行動(dòng)來阻礙納米孔測序的發(fā)展。
有趣的是,就在Illumina宣布終止收購的那一天,ONT宣布自己獲得了1.1億英鎊的債權(quán)融資,頗有點(diǎn)開慶功宴的意思。
話說回來,Illumina如此強(qiáng)大,為何不自己研發(fā)納米孔測序,反而拐彎抹角打壓對手?
非不想,實(shí)不能。一是因?qū)@琌NT建立了專利溝壑;二是因市場,納米孔測序儀會擠壓二代測序儀市場,對Illumina來說就和「柯達(dá)發(fā)明了數(shù)碼相機(jī),卻因會降低膠卷出貨而封存技術(shù)」的境遇類似;三是因納米孔測序的實(shí)現(xiàn),難度很大,人才稀少。
「這個(gè)事情的難度在哪里?一是難在專利上,我們從一開始就進(jìn)行了大量布局,確保不會遇到專利障礙,」謝丹指出:「二是難度在跨學(xué)科,從化學(xué)到設(shè)備自動(dòng)化到生物芯片設(shè)計(jì),再到最后用人工智能方法對基因數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,需要一個(gè)擁有復(fù)合工程能力的團(tuán)隊(duì),但在2012年左右全面了解納米孔測序技術(shù)細(xì)節(jié)的,我估計(jì)全球范圍內(nèi)不超過200人。」
讓我們將目光聚焦回齊碳科技。
2011年,謝丹從伊利諾伊大學(xué)香檳分校博士畢業(yè),進(jìn)入斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。不久之后,ONT推出了納米孔測序樣機(jī)。
納米孔測序原理
「納米孔測序原理非常酷,一條DNA片段,通過納米孔,然后結(jié)果就出來了,沒有繁雜的數(shù)據(jù)拼接過程。」納米孔測序給謝丹留下了深刻印象,并在他心里埋下了種子。
而在博士后研究期間,謝丹逐漸萌生了要做測序儀的想法:「當(dāng)時(shí)我在斯坦福一個(gè)很偏技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室做技術(shù),有些成果也被Illumina收購了,但做久了就會發(fā)現(xiàn),整個(gè)行業(yè)都被上游做測序儀的公司把控了。還是得從上游入手,才能產(chǎn)生更大價(jià)值。」
于是謝丹開始嘗試尋找一起創(chuàng)業(yè)的伙伴。因緣際會下,謝丹認(rèn)識了也想回國發(fā)展的白凈衛(wèi)博士。白凈衛(wèi)博士是研究納米孔測序技術(shù)的專家,屬于世界上真正了解納米孔測序技術(shù)平臺的極少數(shù)人之一。
回國后,謝丹找到了自己的七中同學(xué)、在西門子中國研究院擔(dān)任電子儀器專家的胡庚。接著團(tuán)隊(duì)又引入其他高端人才,打通了研制納米孔測序儀的能力鏈條,終于將齊碳科技的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)固定下來。
經(jīng)過數(shù)年研發(fā),從原理樣機(jī)到工程樣機(jī)再到產(chǎn)品量產(chǎn),齊碳科技一步一個(gè)腳印,全面突破了納米孔測序的核心技術(shù),所研發(fā)的納米孔測序儀擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。
相比ONT,齊碳科技的從0到1之路走得既快且穩(wěn),這與公司成立之前創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)就在對相關(guān)技術(shù)進(jìn)行研究不無關(guān)系。但雖說沒走多少彎路,齊碳科技依然花了4年時(shí)間才實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品,這從側(cè)面印證了納米孔測序儀的研發(fā)難度。
謝丹告訴雨前顧問,剛起步時(shí),和大部分創(chuàng)業(yè)企業(yè)一樣也經(jīng)歷過缺錢缺人的過程。初期全靠幾位創(chuàng)始人親力親為,不過現(xiàn)在情況已大為改觀,員工總數(shù)接近200人,碩博學(xué)歷占比超過50%,多名研發(fā)人員來自清華、北大、牛津、中科院大學(xué)、阿德萊德大學(xué)等知名高校。但創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)依然覺得人才聚集的速度太慢,正在考慮在設(shè)立更多的分支機(jī)構(gòu)吸引人才加入。
「齊碳科技在發(fā)展過程中,最主要的挑戰(zhàn)就是人才。生物醫(yī)藥行業(yè),高精尖的人才集中在北上廣,做得好的一般年紀(jì)也比較大,不容易挪窩,所以拓展更多分支機(jī)構(gòu)對吸納人才很有必要。」謝丹表示。
目前齊碳科技雙中心運(yùn)營,北京主攻研發(fā),成都主攻生產(chǎn)。公司已經(jīng)陸續(xù)收到一些合作意向,且客戶成分多元化,涉及科研口、醫(yī)療口、農(nóng)業(yè)口等。未來一段時(shí)間,齊碳科技將致力于產(chǎn)品量產(chǎn),同時(shí)持續(xù)加速研發(fā),開發(fā)不同應(yīng)用場景的測序儀。
挑戰(zhàn):全球扳手腕,成都能贏嗎?
在對基因測序行業(yè)進(jìn)行深度研判后,雨前顧問認(rèn)為:當(dāng)下基因測序行業(yè)正處在一個(gè)歷史性節(jié)點(diǎn)上,這跟2005年前后二代測序儀剛推出時(shí)很像,未來幾年,行業(yè)競爭勢必加劇,市場格局面臨重構(gòu)。
一代測序,中國的科技水平?jīng)]能趕上;二代測序,中國以華大基因?yàn)榇恚ㄟ^收購美國公司獲取二代測序儀的核心技術(shù)開啟自研之路;三代測序,中國終于能夠參與舞臺中央的競爭了。這令人聯(lián)想起「中國3G落后,4G追平,5G趕超」的故事來。
通過齊碳科技,成都獲得了在世界范圍內(nèi)展示科技實(shí)力的「門票」。繼電子信息后,生物醫(yī)藥是成都下個(gè)最有可能突破萬億規(guī)模的產(chǎn)業(yè),而基因測序儀,兼具電子信息和生物醫(yī)藥的特征屬性,均是成都長板。成都確有資格站在舞臺中央,這張門票,得之無愧。
難能可貴的是,在這個(gè)世界級的舞臺上,成都還能擁有一定話語權(quán):行業(yè)通常將納米孔測序與單分子實(shí)時(shí)測序等技術(shù)合稱為第三代測序技術(shù),而齊碳科技為了突出技術(shù)獨(dú)特性,將自家產(chǎn)品定義為「第四代測序儀」。這種說法獲得了業(yè)界認(rèn)同,沒多久ONT也將自家產(chǎn)品稱作第四代測序儀。
認(rèn)同歸認(rèn)同,競爭還是不能馬虎。ONT與Illumina、Illumina與華大基因糾葛不斷、交鋒激烈,而齊碳科技的入局勢必讓競爭局勢變得更加復(fù)雜,這個(gè)劇本是「聯(lián)吳抗曹」,還是「假道伐虢」,亦或「群雄逐鹿」?沒人能夠預(yù)判。
但可以確定的是,中國已經(jīng)坐上了押注硬科技的牌桌。眼下「門票」難得,在推動(dòng)基因測序產(chǎn)業(yè)發(fā)展上,成都應(yīng)該有動(dòng)作。(雨前顧問產(chǎn)業(yè)分析師 程學(xué)怡)